在美國(guó)，大約每50人中就有人因大腦動(dòng)脈壁弱化而導(dǎo)致的腦動(dòng)脈瘤，并且以血管膨大為特征，血管破裂會(huì)導(dǎo)致腦損傷，中風(fēng)甚至死亡。來(lái)自勞倫斯·利弗莫爾國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（LLNL），杜克大學(xué)和得克薩斯州A＆M的一組研究人員一直在努力改善當(dāng)前的外科手術(shù)程序，并使它們更具患者特異性。這些科學(xué)家使用生物3D打印技術(shù)在人體外創(chuàng)建了第一個(gè)活體動(dòng)脈瘤，然后執(zhí)行了醫(yī)療程序，觀察它對(duì)治療的反應(yīng)并像真正的大腦一樣愈合。

該團(tuán)隊(duì)在《生物制造》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于他們工作的論文。“在這里，我們使用明膠-纖維蛋白水凝膠開(kāi)發(fā)了3D打印的帶有動(dòng)脈瘤的血管化組織結(jié)構(gòu)，其內(nèi)血管壁播有人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（hCMEC）。 hCMECs容易在整個(gè)血管壁（包括動(dòng)脈瘤壁）周?chē)憩F(xiàn)出細(xì)胞附著，擴(kuò)散和融合。此外，該體外平臺(tái)可直接通過(guò)粒子圖像測(cè)速儀進(jìn)行流量測(cè)量，從而能夠直接評(píng)估血管流動(dòng)動(dòng)力學(xué)，以與3D計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行比較。”

體外活體腦動(dòng)脈瘤。 （a）3D打印的動(dòng)脈瘤生物反應(yīng)器的圖示。 

（b）灌注紅色熒光珠的體外動(dòng)脈瘤血管結(jié)構(gòu)，表明在犧牲墨水撤離后形成了專利血管。

顯然，腦動(dòng)脈瘤不容易修復(fù)。一種非常有創(chuàng)性的治療方法是將金屬夾固定在底座上，以重新引導(dǎo)血液流離底座，并且需要外科醫(yī)生打開(kāi)顱骨并暴露大腦。另一種常見(jiàn)的但侵入性較小的治療方法稱為血管內(nèi)金屬盤(pán)繞術(shù)，該方法涉及外科醫(yī)生將細(xì)金屬導(dǎo)管插入患者腹股溝的動(dòng)脈中，并將其一直饋入整個(gè)身體并進(jìn)入動(dòng)脈瘤。然后，他們將其與支架或線圈包裝在一起，這會(huì)導(dǎo)致血栓，而在該血栓塞上生長(zhǎng)的血管會(huì)在凝結(jié)的栓塞上方生長(zhǎng)，基本上在動(dòng)脈瘤周?chē)纬梢欢卤?，從而使其與其余脈管系統(tǒng)分開(kāi)。不幸的是，這兩種治療方法的結(jié)果通常因患者而異。

“盡管有很多有前途的治療選擇，但有些還有很長(zhǎng)的路要走。 LLNL工程師兼首席研究員莫妮卡·莫亞（Monica Moya）表示，動(dòng)物模型不一定是嘗試這些選擇的最佳方法，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法直接觀察到治療效果，并且動(dòng)脈瘤的幾何形狀無(wú)法控制。 “擁有這個(gè)強(qiáng)大的人體體外測(cè)試平臺(tái)可以幫助促進(jìn)新的治療方法。如果我們能夠使用這些設(shè)備盡可能多地復(fù)制動(dòng)脈瘤，我們可能會(huì)幫助將其中一些產(chǎn)品加速進(jìn)入臨床，并從根本上為患者提供更好的治療選擇?！?/span>

之前曾使用3D打印來(lái)幫助外科醫(yī)生使用模型來(lái)訓(xùn)練這些復(fù)雜的程序，甚至實(shí)時(shí)監(jiān)控腦動(dòng)脈瘤。但是由LLNL領(lǐng)導(dǎo)的研究小組能夠通過(guò)使用人腦細(xì)胞創(chuàng)建生物打印的血管來(lái)在體外復(fù)制腦動(dòng)脈瘤。另一位LLNL工程師最初的首席研究員William“ Rick” Hynes認(rèn)為，用人體細(xì)胞進(jìn)行生物打印可以幫助醫(yī)學(xué)研究人員創(chuàng)建和驗(yàn)證更具預(yù)測(cè)性，針對(duì)患者的生物學(xué)相關(guān)3D模型。

LLNL團(tuán)隊(duì)使用3D打印在體外復(fù)制動(dòng)脈瘤并對(duì)其進(jìn)行了血管內(nèi)修復(fù)程序，將導(dǎo)管插入血管中，并將鉑金線圈緊密地包裝在動(dòng)脈瘤囊內(nèi)。他們將血漿引入動(dòng)脈瘤，并觀察到線圈所在的地方有血塊形成。綠色區(qū)域表示內(nèi)皮細(xì)胞，紅色區(qū)域表示形成的血塊。 LLNL Elisa Wasson攝

Hynes說(shuō)：“我們研究了這個(gè)問(wèn)題，并認(rèn)為，如果我們可以將計(jì)算模型和實(shí)驗(yàn)方法結(jié)合起來(lái)，也許我們可以提出一種更具確定性的方法來(lái)治療動(dòng)脈瘤或選擇最適合患者的治療方法?，F(xiàn)在，我們可以開(kāi)始建立個(gè)性化模型的框架，外科醫(yī)師可以使用該模型來(lái)確定治療動(dòng)脈瘤的最佳方法?！盚ynes和Moya與前LLNL科學(xué)家Duncan Maitland合作，后者是德克薩斯A＆M生物醫(yī)學(xué)工程團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人，同時(shí)也是Shape Memory Medical的負(fù)責(zé)人，該公司正在開(kāi)發(fā)用于動(dòng)脈瘤治療的實(shí)驗(yàn)性形狀記憶線圈；另一位前LLNL科學(xué)家，現(xiàn)任杜克大學(xué)助理教授阿曼達(dá)·蘭德斯（Amanda Randles）為這項(xiàng)工作開(kāi)發(fā)了用于模擬血流的代碼。該論文的其他作者是Lindy K. Jang（得克薩斯A＆M），Javier A. Alvarado（LLNL），Marianna Pepona（杜克），Elisa M. Wasson（LLNL），Landon D. Nash（Shape Memory Medical）和Jason M奧爾特加（LLNL）

粒子圖像測(cè)速（PIV）分析和3D計(jì)算流動(dòng)模型仿真。 （a）（上）動(dòng)脈瘤圓頂后部的PIV測(cè)量顯示，在300 μl min-1的流速下沒(méi)有可檢測(cè)到的流量。 （中）在z = -0.66 mm時(shí)，具有相同幾何形狀和流速的3D流動(dòng)模擬。 （下圖）以相同的流速用2x物鏡捕獲的母子血管內(nèi)的PIV測(cè)量值。 （b）（上圖）PIV測(cè)量值聚集在動(dòng)脈瘤穹頂?shù)谋趁妫@示出圓形的流動(dòng)模式，并以4倍物鏡以20 ml min-1的流速捕獲。 （下圖）對(duì)相同幾何形狀和流速的模擬，表明流體運(yùn)動(dòng)僅在高流速下在圓頂內(nèi)發(fā)生。 （c）從通過(guò)共聚焦顯微鏡收集的圖像堆棧構(gòu)建的印刷活體動(dòng)脈瘤的高保真幾何重建。

該團(tuán)隊(duì)為SOLIDWORKS中的動(dòng)脈瘤平臺(tái)設(shè)計(jì)了生物反應(yīng)器側(cè)壁，并使用開(kāi)源Slic3r軟件將設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換為G代碼。然后使用定制的擠壓式生物打印機(jī)，將壁從SE-1700硅酮上打印到載玻片上，然后將其固化并在高壓釜中滅菌。使用犧牲性墨水打印血管的幾何形狀，并用基于蛋白質(zhì)的水凝膠包圍；將其冷卻以溶解墨水，從而留下脈管形狀。人腦內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋通道，形成動(dòng)脈瘤和血管。Hynes通過(guò)在囊內(nèi)插入微導(dǎo)管和緊密包裝的鉑金線圈對(duì)生物打印的動(dòng)脈瘤進(jìn)行了修復(fù)。然后，研究人員引入血漿，并觀察在動(dòng)脈瘤上線圈處的血凝塊形成形式，將其從液流中切斷。 LLNL認(rèn)為這是“有史以來(lái)首次對(duì)人造活體組織進(jìn)行的外科手術(shù)”八天后，研究團(tuán)隊(duì)親眼看到了血管內(nèi)內(nèi)皮的術(shù)后愈合過(guò)程。

動(dòng)脈瘤印刷血管的內(nèi)皮化。 （a）灌注培養(yǎng)7天后肌動(dòng)蛋白染色的內(nèi)皮細(xì)胞的共聚焦圖像。 （b）在動(dòng)脈瘤圓頂內(nèi)肌動(dòng)蛋白染色的內(nèi)皮（綠色）的特寫(xiě)照片，表明完全融合的單層生長(zhǎng)。

研究人員還使用該設(shè)備展示了Randles流動(dòng)動(dòng)力學(xué)模型的有效性，注意到在低流速下血液很少進(jìn)入動(dòng)脈瘤，而在流速增加時(shí)循環(huán)血流更快，就像人類病人激動(dòng)時(shí)會(huì)發(fā)生什么一樣。 。LLNL表示，與計(jì)算機(jī)建模結(jié)合使用時(shí)，該平臺(tái)是在基于血壓和血管幾何形狀等因素創(chuàng)建針對(duì)患者的腦動(dòng)脈瘤護(hù)理方面邁出的重要一步，這可以幫助加快復(fù)雜手術(shù)技術(shù)的處理時(shí)間。前往培訓(xùn)診所。外科醫(yī)生可以將其用作在手術(shù)前選擇最佳動(dòng)脈瘤填充線圈的工具。

“基本上，臨床醫(yī)生可以從字面上看某人的腦部掃描，并通過(guò)建模軟件運(yùn)行它，該軟件可以在治療之前顯示流體動(dòng)力學(xué)。 Hynes解釋說(shuō)，它也應(yīng)該能夠模擬該處理方法，并允許從業(yè)者縮小到某種類型的線圈或包裝體積，以確保獲得最佳結(jié)果。

在體外動(dòng)脈瘤內(nèi)部署血管內(nèi)裸鉑線圈（BPC）介入治療。 （一）與動(dòng)脈瘤圓頂雙線圈部署的圖像。 （b）在從血管內(nèi)微導(dǎo)管插入BPC期間進(jìn)行明場(chǎng)監(jiān)視的顯微照片（第一BPC：3 mm×6 cm，第二BPC：2 mm×3 cm）。 （c）在BPC展開(kāi)和縮回（2 mm×3 cm）之前和之后（d）的人造動(dòng)脈瘤的最大投影共聚焦圖像疊層，其中充滿了1 μm紅色熒光珠，表明在插入過(guò)程中對(duì)囊的破壞沒(méi)有。

該平臺(tái)還可以用于更好地了解基礎(chǔ)生物學(xué)和術(shù)后康復(fù)，以及提前進(jìn)行測(cè)試運(yùn)行，而無(wú)需誘使動(dòng)物患有動(dòng)脈瘤然后進(jìn)行手術(shù)。它可以直接測(cè)量動(dòng)脈瘤和血管內(nèi)部的流體動(dòng)力學(xué)，而動(dòng)物無(wú)法做到這一點(diǎn)。“這是計(jì)算機(jī)模擬模型的理想平臺(tái)，因?yàn)槲覀兛梢赃M(jìn)行這些流量測(cè)量，而如果在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行這些測(cè)量將非常困難。令人興奮的是，該平臺(tái)模仿了血管順應(yīng)性和腦組織的機(jī)械剛度。它也足夠堅(jiān)固，可以處理卷取程序。莫亞說(shuō)：“您看到血管在擴(kuò)張并移動(dòng)，但它能夠經(jīng)受住手術(shù)，就像您在體內(nèi)一樣。這使其非常適合用作外科醫(yī)生的培訓(xùn)平臺(tái)或栓塞設(shè)備的體外測(cè)試系統(tǒng)?！?/span>

血漿凝塊形成對(duì)BPC在體外活體動(dòng)脈瘤穹頂內(nèi)展開(kāi)的反應(yīng)。 BPC部署并注入牛血漿后，完整體外動(dòng)脈瘤的最大投影共聚焦圖像堆棧。通過(guò)血漿混合物中所含痕量熒光標(biāo)記的紅色人血纖蛋白原的積累，可以看到血塊的形成。內(nèi)皮細(xì)胞被肌動(dòng)蛋白熒光染色為綠色。成像顯示動(dòng)脈瘤囊的血塊形成和閉塞，在血管結(jié)構(gòu)的其他部位沒(méi)有大的血塊形成。

LLNL團(tuán)隊(duì)表示，這個(gè)平臺(tái)在早期階段就顯示出了希望。他們的下一步是將LLNL計(jì)算工程師Ortega創(chuàng)建的2D血液凝結(jié)模型與Randles的3D流體動(dòng)力學(xué)模型相結(jié)合，以模擬引起動(dòng)脈瘤的血凝塊如何響應(yīng)3D線圈而形成。

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